Interview with Professor Pier Giuseppe Pelicci

Pellicci

Titolo/highlights: “Il DNA ti incatena, la cromatina ti libera”

La biologia molecolare del cancro non è certo una disciplina di nicchia. Se lei dovesse dare un consiglio ai dottorandi che stanno ultimando il loro percorso e vogliono intraprendere una carriera in questo campo, consiglierebbe di farlo in Italia? Quanto le  è servito il  periodo negli Stati Uniti per diventare Pier Giuseppe Pelicci?

E’ obbligatorio andar via. Nella scelta del laboratorio, Italia/non Italia è certamente uno dei criteri. Anche se questo fosse un criterio maggiore nella scelta di una persona, come per esempio un legame affettivo che lo spinge a restare, io non selezionerei l’Italia. C’è tempo per farlo dopo, perché l’esercizio di sfidare le proprie motivazioni ed inclinazioni su scala internazionale è un esercizio che va al di là della scelta stessa. Nel nostro laboratorio c’è la regola che, una volta terminato il periodo di PhD, gli studenti devono andar via, ma lo facciamo per loro. E’ tipico quindi che a cavallo con la tesi, circa sei mesi prima, i nostri PhD comincino ad avere l’angoscia del futuro -Australia, Inghilterra, etc.- (risate generali, ndr). E’ uno straordinario esercizio. Nessuno si deve permettere di non farlo. Fregatene dell’Italia, poi la rimetterai dentro. Devi chiederti cosa vuoi e dove lo puoi fare. Ormai con internet è molto facile trovare dei contatti. Ma non lo fate in Italia. Ad ogni modo, rispetto a quando l’ho fatto io, circa 30 anni fa, la situazione è cambiata molto, e all’epoca nel nostro Paese quasi non c’era nessun laboratorio che faceva cancer genetics, per cui era anche difficile immaginare una buona formazione in Italia. Esistono oggi 6-7  istituzioni che sono comunque competitive a livello internazionale.

Viviamo in un’ epoca in cui tecniche come NGS e high-throughput sono diventate veramente importanti, rispondendo esse alla necessità di comprendere a pieno la complessità di un sistema biologico. In questo mondo che ci riempie di questi “big data”, qual è il futuro della biologia e del biologo? Come possiamo spenderci noi studenti nel mondo della ricerca? Diventeremo dei programmatori piuttosto che biologi?

Per rispondere a questa domanda dividerei le parole “big data”  in “data” e “big”, cercando di capire cosa sta cambiando nei dati e nella dimensione dei dati, perché è tutta qui l’essenza. Se uno pensa solo al “big”, non riesce ad apprezzare quello che sta succedendo. Quello che sta succedendo, secondo me, a partire dai tempi di Watson e Crick, è che dopo 60-70 anni la biologia sta finalmente diventando quantitativa. Da una disciplina basata sull’osservazione e sulla correlazione, ha iniziato un percorso che la trasforma in una disciplina basata sulla misurazione. La faccio semplice: finalmente, misuriamo in termini quantitativi la replicazione del DNA e il numero delle sue mutazioni, così come per molti altri fenomeni biologici. Ci stiamo finalmente avvicinando a diventare scienza. Non eravamo scienza, ma raccoglitori di farfalle, osservatori di fenomeni. E non sta aumentando il numero di farfalle che stiamo collezionando, ma sta cambiando la natura del dato. E sta diventando anche “big”. Ma è la prima  la cosa da apprezzare. Se la biologia sta diventando quantitativa, la “issue” sono i numeri. Quindi il biologo deve diventare un matematico. Più facile sicuramente però che il matematico diventi un biologo (risate, ndr). Vi sarà  richiesto quindi di diventare delle figure che abbiano una formazione multidisciplinare, di scienza formale. La vostra generazione ha  un vantaggio rispetto alla nostra, perché vi stanno già formando in quest’ottica. Noi invece abbiamo dovuto imparare questi approcci nel periodo “post-formazione”,  e lo vedo con che facilità e rapidità i miei PhD e Postdoc ragionano su concetti di stampo quantitative biology rispetto a come ragionavo io alla loro età.

Parliamo di epigenetica e cancro. Lei è uno dei primi ad aver dato una dimostrazione meccanicistica tra espressione di geni legati al cancro e modificazioni epigenetiche come acetilazioni e metilazioni.  Quanto pensa sia importante il fattore epigenetico su quello genetico nei vari tipi di cancro e quanto questi studi saranno determinanti sullo sviluppo di nuove terapie?

E’ vero, sono stato il primo a farci un paper, ma che la cromatina fosse strettamente regolata dai geni e vice versa, e che questi fossero implicati nel cancro, non è mai stata una grande sorpresa per me. Direi che è quasi banale. Ovviamente non c’è un tutto o nulla: l’epigenetica è parte integrante di qualsiasi fenotipo cellulare. Per quanto riguarda le terapie, questa è la parte interessante, poiché essa rappresenta il vero collegamento tra la cellula e l’esterno e il modo che abbiamo per controllare i geni senza toccare il DNA.

In un suo articolo (e di Lanfrancone, L) appena uscito su Cancer Discovery avete dimostrato per la prima volta che è possibile individuare fattori che guidano l’oncogenesi (cosìdetti drivers) mediante uno screening in vivo fatto su xenotrapianti di pazienti in topi. Uno di questi geni, per i melanomi che hanno mutazioni in NRAS, è una metil transferasi. Come si sottolinea nella discussione del manoscritto, lo stesso enzima è coinvolto con un’azione opposta in altri tipi di cancri (quindi esercita un’azione da oncosoppressore o oncogene), a testimonianza del fatto che questi enzimi, che modulano molti target diversi, possono apportare delle modificazioni molto differenti a seconda della struttura cromatinica e del proteoma, oggetti strettamente dipendenti dal tipo cellulare e, in un tumore, molto variabili nella massa tumorale stessa. Il fatto di cercare dunque di inibire “master regulators” che sono enzimi modificatori, potrebbe da un lato “curare” la maggior parte delle cellule cancerose, ma al contempo selezionare fenotipi cancerosi indesiderati nella stessa massa tumorale? Quanto siamo vicini ad una terapia tumore-specifica che sia anche paziente-specifica?

Certamente, potrebbe. Il meccanismo è lo stesso che avviene con ogni farmaco, e ogni volta che si applica una selezione. La differenza straordinaria secondo me che si ha nel targeting di fattori epigenetici è che essi sono molto più generali, e possono controllare molti geni alla volta. Nei vari pazienti invece i tipi di mutazioni ai geni che troviamo sono molto diverse, e possono variare, come dicevi, anche nella massa tumorale. E’ un collegamento con l’ambiente della cellula, con il metabolismo. In un certo senso, il DNA ti rende schiavo, ti incatena, la cromatina ti libera.

A proposito di xenotrapianti. Di recente l’Italia è stata giustamente sanzionata per le pesanti modifiche e per il ritardo nel recepimento della direttiva europea 63/2010 che regola la sperimentazione animale. Tra gli emendamenti proposti, figurava anche l’abolizione degli xenotrapianti, modificazione aggirata grazie ad un sotterfugi: lo xenotrapianto è stato definito come trapianto di soli organi interi (tra specie diverse). Come cambierà la ricerca sul cancro in Italia e cosa sta facendo la comunità per proteggere la ricerca? Questi episodi sono anche il frutto di un non sufficiente impegno da parte degli scienziati italiani nella divulgazione e nella promozione della scienza e dei suoi metodi, o stiamo già facendo abbastanza ?

La situazione è veramente drammatica. Siamo ancora in pericolo, e non siamo riusciti davvero ad aggirarla. La legge è stata anche sospesa, e questo stesso fatto ha arrecato molti problemi. Gli scienziati e la comunità scientifica hanno un ruolo chiave nel processo divulgativo. La ricerca sul cancro è basata sugli xenotrapianti, ed è qualcosa di assolutamente rilevante. Nel paper di cui parlavamo prima, sono stati individuati nuovi fattori dipendenti dall’ambiente in cui il tumore è inserito, fattori che non sono stati trovati e che non sarebbe stato possibile trovare in condizioni differenti, come gli screening fatti in colture cellulari. Un problema principale, resta comunque nell’atteggiamento di chi è al potere.

Cancer stem cells vs normal stem cells: in una sua pubblicazione su blood cells, molecules and diseases del 2014, lei definisce cancro e invecchiamento come due facce della stessa medaglia, entrambe legate ad un meccanismo specifico nell’ affrontare il danno al DNA in cellule staminali senza andare incontro ad apoptosi o senescenza: in termini di terapia, come possiamo dunque impedire che il targeting di cellule staminali tumorali abbia conseguenze sull’altra faccia della medaglia?

Il dubbio sorge spontaneo: se riesco colpire cellule staminali del cancro, quali sono le conseguenze per l’invecchiamento, corriamo dunque il rischio di velocizzare questo processo? Il pericolo c’è e questo mi preoccupa, ma non abbastanza da non perseguire questa strada. Per me è tutta una questione di timing. Una terapia anti-tumorale si sviluppa nel corso di mesi. L’aging è un percorso su scale temporali molto più estese e quindi secondo la mia opinione non può essere così tanto influenzato da un intervento in acuto come quello in questione.