Interview with Professor Silvestro Micera

F2C493F7-9033-4EEF-83EE-5BCC7A9D2F26Si inaugura la nuova rubrica Science “Insight” dedicata alle interviste che gli studenti di Perfezionamento della Scuola Normale faranno ai relatori dei seminari di Neuroscienze.

Quello che segue è l’intervista di Claudia Alia e Marco Terrigno al Professor Silvestro Micera

Il prof. Silvestro Micera, si è Laureato a Pisa in Ingegneria Elettronica, ed ha conseguito il titolo di PhD in Ingegneria Biomedica alla Scuola Superiore S’Anna dove oggi è professore di Biorobotica. Il Prof Micera è anche Professore di Translational Neuroengineering all’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL). Da anni si occupa di neuroprotesi, in particolare il suo gruppo di ricerca ha sviluppato una mano robotica capace non solo di eseguire movimenti volontari, ma anche di far percepire al paziente feedback sensoriali.

 “Una domanda per i giovani dottorandi: in un’Italia dove la ricerca è difficile a causa di un contesto politico dove i finanziamenti pubblici sono quasi pari a zero ma dove tuttavia l’alto livello dei ricercatori italiani viene spesso riconosciuto anche all’estero e dall’alto della sua esperienza di Professore a Losanna, quale percorso di studi, inteso come dottorato e post-doc consiglierebbe ad un giovane che si affaccia ora al mondo della ricerca?”

“Credo che il livello di formazione scientifica in Italia sia ad oggi ancora molto buona, visto il successo che i post-doc italiani ricevono quando fanno domanda per finanziamenti internazionali. A mio parere esistono in Italia ancora numerosi centri di ricerca dove la qualità della formazione è molto valida.  Il mio consiglio quindi è quello di fare il dottorato in Italia ma con forti esperienze all’estero, non tanto perché siano più avanzati tecnologicamente parlando, ma piuttosto per esporsi il più possibile ad altri ambienti, conoscere laboratori diversi, confrontarsi con altre persone. Questo apre la mente e permette di creare una rete di conoscenze che possono essere utili per avviare collaborazioni in futuro. Io credo che il problema che abbiamo in Italia, più che la qualità del PhD o Post-Doc, è la fase di transizione successiva, cioè verso la faculty (la carriera universitaria). Per esempio un’opportunità che c’è in Svizzera consiste in due percorsi dopo il post-doc: uno si chiama “Ambizione” dove di fatto rimani un post-doc, ma hai accesso ad un tuo budget (che puoi amministrare autonomamente) ed un PhD student che segui come tutore, ma sempre all’interno del laboratorio di un Professore (tipicamente non quello con cui hai fatto il dottorato). Questo è un modo utile per acquisire visibilità ed autonomia nel mondo scientifico. La seconda opzione è equivalente al ricercatore di tipo A in Italia però, a differenza del caso italiano, l’accesso alla posizione si ottiene tramite un concorso nazionale e non dipende dalle disponibilità economiche dell’università ne’ dai “punti organico”. In Italia la difficile transizione verso la faculty, anche a causa della contrazione del budget, ostacola i giovani nel diventare autonomi rapidamente. E per autonomia non intendo il tempo indeterminato. In moltissimi paesi del mondo si diventa a tempo indeterminato da prof. associato. Secondo me infatti l’idea di avere una posizione a tempo determinato con una possibilità di sistemazione non è necessariamente negativa. Questo però deve essere accompagnato da un contesto imparziale dove è  possibile “giocarsela” davanti ad una vera valutazione senza nepotismo.”

“La sperimentazione clinica e pre-clinica ha fatto molti passi avanti negli ultimi decenni sulle conoscenze riguardo la fisiologia e neurofisiologia delle protesi. Nel momento socio-politico attuale dove il tema della sperimentazione animale è molto caldo crede che nel campo della biorobotica sia possibile ad oggi pensare ad una ricerca senza sperimentazione animale?”

Dipende che cosa si intende per Biorobotica. Per esempio nel mio caso specifico la risposta è no. Al momento non si può fare senza animali, è impossibile. Le conoscenze che noi abbiamo mediante l’utilizzo degli animali sono fondamentali. Tuttavia, sono certamente convinto che sostituire almeno una parte degli esperimenti sugli animali con della modellizzazione sia fattibile e giusto. Ad esempio, io stesso mi occupo molto anche di modelli, ed abbiamo recentemente pubblicato un articolo dove, utilizzando dei modelli, si spiega come la stimolazione spinale permette il recupero del controllo della locomozione. Questo ha permesso di ridurre il numero di animali utilizzati sperimentalmente. Ridurre il numero di animali è fattibile, cancellarli completamente è impossibile. Il motivo è che chiunque abbia fatto esperimenti in vitro e li ha confrontati con altri in vivo, sa che molto spesso i risultati in vivo sono diversi da quelli ottenuti in citro. Facendo un esempio concreto: noi facciamo impianti nel nervo periferico, una domanda che spesso mi viene posta è se questi impianti sono sicuri nel lungo periodo nel paziente. Per rispondere a questa domanda abbiamo testato in vitro svariati elettrodi modificati chimicamente quindi con diversi rivestimenti (in gergo “coating”) per capire quali fossero i più biocompatibili e resistenti. Alcuni di questi davano dei risultati veramente notevoli in piastra, molto superiori rispetto a quelli standard. Ma testandoli in vivo tali differenze sono molto diminuite.

Credo quindi che la sperimentazione animale ad oggi sia per alcune cose inevitabile. Tuttavia è giusto, dove possibile, ridurre e controllare in maniera più intelligente. Conosco molti ricercatori che fanno esperimenti sugli animali e ho sempre visto usarli nel pieno rispetto della vita, della dignità e delle regole.  È ovviamente giusto che la sperimentazione animale sia regolamentata e che gli esperimenti siano ben organizzati per ridurre gli sprechi, non solo per motivi etici, ma anche per motivi economici.

Lo sviluppo tecnologico che ha contribuito a sviluppare i vari tipi di protesi è strabiliante e spesso si  viene a conoscenza di case-studies in cui vengono impiantate protesi su paziente. Capita però che queste protesi vengano rigettate dai pazienti stessi. A cosa pensa sia dovuto questo fenomeno? Sa fare una previsione sul tempo che dovrà passare prima che tali protesi possano essere routinariamente impiantate? Cosa manca dal punto di vista delle conoscenze?“

Potrei risponderti che fra 30 anni saremo tutti bionici. Perché attualmente non vengono usate? Perché non sono ancora abbastanza buone. Specialmente nelle persone con amputazione unilaterale della mano, l’altra mano supporta buona parte delle attività quotidiane. Ho passato con un nostro paziente una giornata intera ed ho visto, guardandolo lavorare, che nel 70-80% dei casi una mano è sufficiente. Il vero problema è che la mano protesica è ancora troppo grossolana perché una persona ne abbia un reale vantaggio. Cosa manca? Tantissime cose. La prima cosa, forse, è la capacità di “sentire” l’arto come proprio, fenomeno detto embodiment. Il controllo motorio della protesi è complicato e più noi riusciremo a rendere la protesi vicina all’arto naturale dal punto di vista della facilità d’uso e del feedback sensoriale, maggiormente sarà usata. Ma credo che fra 5 anni ci saranno svariate tipologie di protesi di arto superiore ed inferiore con elettrodi impiantabili di varia natura molto più utilizzabili dai pazienti rispetto a quelli attuali. Tutto il nostro settore è in un periodo di grossa evoluzione verso la clinica. Esistono già dei sistemi clinici abbastanza diffusi, come gli impianti cocleari ed i sistemi per stimolazione profonda per il morbo di Parkinson. La mia impressione è che nei prossimi 20 anni ci sarà un grande sviluppo di nuovi sistemi impiantabili clinicamente utilizzabili.

Nel 2012 The Lancet ha pubblicato uno studio condotto su una paziente tetraplegica alla quale era stato impiantato un chip corticale in grado di controllare i movimenti di un braccio robotico. Crede che possa essere facilmente utilizzato clinicamente?

L’utilizzabilità clinica è certamente problematica, in particolare per le neuroprotesi corticali. Ci sono due problemi principali: il primo riguarda la portabilità. Le connessioni tra le varie parti della neuroprotesi prevedono infatti l’impiego di una massa consistente di cavi. È recentemente uscito un interessante articolo di un collega della Brown University, su di un sistema portabile completamente wireless. Il secondo problema, molto delicato, è l’utilizzabilità cronica degli elettrodi corticali. Gli elettrodi per stimolazione in genere funzionano benissimo, sia nel sistema nervoso centrale che periferico. Quelli per la registrazione invece funzionano meno, soprattutto nel lungo periodo. Ad esempio, registrare nel sistema nervoso periferico è impossibile dopo qualche settimana. Il picco del segnale che registri è di qualche microvolt, all’inizio. Dopo un po’ si forma tessuto connettivo attorno all’elettrodo e i 10 microvolt diventano 3 ed annegano nel rumore di fondo. Di conseguenza, dopo qualche tempo dall’impianto i segnali si affievoliscono fino a scomparire. Per esempio, ad oggi il sistema di registrazione commerciale più diffuso ed approvato dalla “Food and Drug Administration” (FDA, l’organo americano che controlla dei farmaci e sistemi clinici messi in commercio) si chiama “BrainGate” ed è un array di silicio composto da 100 contatti disposti in una matrice. Dopo sei mesi  dall’impianto dei 100 iniziali ne funzionano 50 e dopo 2 anni non ne funziona nessuno (o comunque pochissimi).

Quindi dopo 2 anni sarebbe necessario sottoporre il paziente ad un nuovo intervento per impiantare un nuovo sistema?

Si, il nuovo impianto andrebbe collocato al punto del vecchio impianto e la corteccia motoria primaria umana lo consentirebbe, ma questo non dovrebbe essere l’obiettivo. Un sistema clinicamente accettabile è quello che funziona per almeno 10 anni. Le protesi d’anca, ad esempio, non sono eterne ma durano almeno 10 anni. Attualmente, a livello del nervo noi impiantiamo 50 siti attivi, anche se ne bastano 2, quindi teoricamente se anche dopo due anni ne sono rimasti la metà comunque il sistema è utilizzabile per un tempo abbastanza prolungato.

Per ovviare a questo problema si potrebbe registrare direttamente l’attività muscolare mediante elettromiogramma?

Nelle protesi al momento e, probabilmente, ancora per molto tempo, si usa un sistema ibrido: la registrazione viene fatta usando elettrodi inseriti direttamente nel muscolo (anziché esternamente sulla cute), che migliorano il rapporto segnale rumore, mentre la stimolazione viene fatta stimolando la componente nervosa.”

Riallacciandosi al problema dell’embodiment, recentemente è stato reso possibile il primo caso di doppio trapianto di braccia; il rigetto di cui si parlava si realizza anche in caso di trapianto di arti?

Il trapianto di mano e’ una soluzione clinicamente interessante ma che presenta ancora svariati problemi quali la necessita’ di farmaci immunosoppressivi, ed un problema diciamo “cosmetico” (sensorialmente e visivamente parlando) , cioè l’idea di vedere costantemente una mano che non è la tua.

Quindi si tratta di un rigetto psicologico?

Non sono un esperto ma e’ sicuramente una possibilita’. Inoltre, contrariamente ai trapianti di organi interni, come fegato o cuore, dove il trapianto è causa necessaria per la sopravvivenza, il trapianto di mano è meno indispensabile per i motivi che dicevamo prima. Forse in pazienti con amputazione bilaterale le cose cambiano.

Per quanto riguarda la protesi che ora state sviluppando, la LifeHand2, quando sarà clinicamente impiegabile a lungo termine su larga scala?

Io penso che fra 5 o 10 anni queste protesi saranno molto più diffuse. I risultati ottenuti per ora infatti sono molto promettenti. Ad oggi il limite tecnologico per l’applicazione su larga scala è che non esistono stimolatori wireless impiantabili multi-canale controllabili in tempo reale.

Queste protesi racchiudono una tecnologia all’avanguardia. Quali sono i costi? E’ pensabile un suo utilizzo anche in paesi più poveri?

Oggi come oggi, non credo sia possibile. Attualmente una protesi costa tra i 20 ed i 30 mila euro. Non è una cifra enorme, in Italia il Sistema Sanitario Nazionale sostiene i costi di molti pazienti che hanno bisogno di protesi. Probabilmente in futuro ci saranno diverse versioni di queste protesi con tecnologie e costi differenti; la speranza è di fornire un buon prodotto “base” economicamente accessibile.

Con i prototipi che avete messo a punto il paziente riceve un certo feedback sensoriale; per ora la modalità sensoriale è quella tattile: percezione della pressione applicata e discriminazione tattile fine per distinguere la rugosità delle superfici. È possibile con lo stesso sistema implementare altri feedback sensoriali ad esempio quello termico?

Il problema della percezione termica è una domanda che spesso mi rivolgono. Purtroppo è difficile dare una percezione termica tramite la stimolazione elettrica del nervo. Il problema è legato alle dimensioni delle fibre nervose. Le fibre nocicettive sono infatti quelle con diametro inferiore e quindi le più difficili da stimolare. L’idea che stiamo sviluppando per risolvere questo problema è di utilizzare un loop periferico, cioè un riflesso artificiale. Questo è composto da un sensore di temperatura incorporato nella protesi stessa che quando supera una soglia arbitraria di temperatura, fa aprire la mano come se fosse un riflesso automatico. Si può anche immaginare di dare un’informazione con un emittitore di calore sul collo della persona, per dare una componente cosciente al paziente. Un ulteriore problema, è la propriocezione.

Intende la capacità da parte del paziente stesso di conoscere la posizione e configurazione (aperta o chiusa) dell’arto artificiale senza guardarlo?

Sì. Questa è un’ulteriore pedina mancante per avvicinare la protesi robotica ad un arto vero. Per prima cosa la fisiologia e neurofisiologia della propriocezione sono state studiate meno rispetto a quelle della percezione di tipo tattile, per cui le conoscenze che abbiamo a riguardo sono meno approfondite. Sappiamo ad esempio che le vibrazioni dei tendini possono veicolare informazioni propriocettive, ma da qui a capire come generare una percezione propriocettiva adeguata c’è ancora da lavorare. Inoltre, da un punto di vista bioingegneristico la propriocezione è un parametro complesso da testare sul paziente, difficilmente quantificabile oggettivamente. Un modo, ad esempio, è chiedere al paziente di mimare con la mano protesica la posizione della mano sana ma stiamo immaginando anche altri tipi di test da usare in futuro.

Avete evidenze che l’uso delle neuroprotesi possa migliorare la sintomatologia da arto fantasma o dolore neuropatico?

Dato che uno dei principali motivi che provocano il fenomeno dell’arto fantasma e del dolore associato è la mancanza di input sensoriali, qualunque tipo di feedback sensoriale, invasivo o meno, migliora tale sintomatologia nel breve periodo, ma non sappiamo se, col tempo, possano subentrare meccanismi di saturazione.

Questo fenomeno potrebbe essere a supporto dell’utilizzo delle protesi?

Sì, assolutamente. Anche perché spesso questo tipo di dolore non è trattabile farmacologicamente. Più le protesi saranno simili alla mano naturale e capaci di dare feedback sensoriali nel lungo periodo più saranno efficaci.

Nei suoi articoli si descrivono impianti di protesi su pazienti che hanno perso gli arti anni prima. Come è possibile bypassare la neurodegenerazione avvenuta in seguito alla lesione? Ci sono pazienti dove non siete riusciti ad impiantare la protesi perché il nervo era degenerato eccessivamente?

No, in tutto il mondo ci sono (stati) ormai fra i 15 ed i 20 pazienti con amputazioni da 6 mesi a 25 anni e l’impianto è sempre stato possibile. Il “trucco” è mettere l’impianto in una zona più prossimale rispetto alla lesione in modo da sfruttare una zona dove la degenerazione non è arrivata ed i nervi sono integri. Inoltre, da un punto di vista chirurgico, i nervi nelle zone più prossimali sono più semplici da collegare all’impianto poiché di dimensioni maggiori. L’unico svantaggio è che più grande è il diametro del nervo, meno è precisa la stimolazione. Per risolvere questo problema si aumenta il numero di siti attivi per essere sicuri di contattare le fibre giuste.